Обоснование использования ЭКД в лечении ревматоидного артрита на патогенетической основе

Ревматоидный артрит - аутоиммунный процесс неизвестной этиологии, развивающийся на фоне наследственной предрасположенности как воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу прогрессирующего эрозивного полиартрита.

H. Fudenberg выдвинул новую гипотезу возникновения РА: 1) наличие наследственной предрасположенности к персистирующей инфекции вирусом Эпштейн-Барра; 2) размножение его в В-клетке, обусловленное дефектом Т-супрессоров, специфичных в отношении этого вируса; 3) взаимодействие ДНК вируса Эпштейн-Барра с коллагеном, приводящее к изменению структуры последнего; 4) выработка IgG-а/тел к коллагену и их конформационные изменения при взаимодействии с змененными молекулами коллагена; 5) выработка РФ к измененным молекулам IgG; 6) активация системы комплемента комплексами РФ IgG; 7) выделения С 5а; 8) выделение лизосомных ферментов; 9) суставные изменения, вызванные действием этих ферментов и медиаторов Т-клеток, сенсибилизированных измененным коллагеном.

Основой патогенеза РА является иммунное воспаление, которое в зависимости от стадии может иметь различный механизм. С одной стороны, это - прямое цитотоксическое влияние а/тел на клетки, цитотоксическая реакция Т-клеток, ГЗТ, с другой - воздействие на поражаемые ткани иммунных комплексов при участии комплемента. У б-ных РА образуются а/тела к коллагену, лимфоцитам, лейкоцитам, ядерной субстанции, а также к аутологичному IgG. Существенное значение в патогенезе РА играет IgG-РФ, способный связываться с отдельными молекулами IgG и образовывать промежуточные комплексы, к которым присоединяется комплемент. С таким комплексом способен связываться РФ класса IgM и образовывать гигантские комплексы IgG-IgG РФ-IgM РФ-комплемент. {Насонова В.А. и др. 1977г.} Укрупнение ИК одновременно увеличивает их фагоцитоз макрофагами, а выделяющиеся при этом протеолитические ферменты приводят к деструкции коллагена, который сам становится источником а/генной стимуляции. Таким образом, запускается механизм комплексно-опосредованных иммунных патологических изменений, и ревматоидное воспаление приобретает способность к самоподдержанию за счет продолжающего образовываться РФ и появления аутоантигенов.

В патогенезе РА можно выделить две фазы: фазу первичного синовиита (освобождение клеточных протеаз, нарастание активности системы гемостаза и кининов, включение тромбоцитарного звена, что приводит к нарушениям на уровне микроциркуляторного русла, изменениям в структуре ткани, которые приобретают а/генные свойства) и иммунную фазу ( персистенция а/гена-ауто а/гена, сопровождающаяся выработкой а/тел, относящихся к классу IgG, т.е. РФ, образование ИК.) Главным механизмом их повреждающего действия являются:

1) активация системы комплемента, стимулирующая выделение гистамина тучными клетками, хемотаксис полиморфно-ядерных клеток и макрофагов с усиленным выделением их лизосомальных ферментов при фагоцитозе иммунных комплексов, прямой цитолиз; 2) агрегация тромбоцитов с образованием микротромбов и выделением вазоактивных веществ (кининов); 3) активация лимфоидных клеток с выделением лимфокининов цитотоксического типа и др. {Лаврова Т.Р. 1978г.}

Сложность патогенеза РА определяет и трудность его лечения.

Несмотря на интенсивные поиски путей оптимизации методов лечения РА с применением иммуностимулирующих и иммунодепрессивных препаратов основными препаратами патогенетической терапии РА все же остаются НПВП ( нестероидные противовоспалительные препараты) и ГКС (глюкокортикостероиды).

НПВП обладают антипиритической активностью, анальгизирующей и противовоспалительной. Механизм противовоспалительной активности НПВП складывается из: стабилизации мембран лизосом в рез-те чего тормозится клеточная реакция на комплекс а/ген - а/тело и, тем самым тормозится высвобождение протеаз;

- выраженной антигиалуронидазной активности, что способствует уменьшению проницаемости капиляров;

- ингибирования синтеза некоторых прстогландинов;

- предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплементарной

активность;

- подавляют миграцию В-клеток и взаимодействие Т и В-лимфоцитов.

ГКС обладают более выраженной противовоспалительной активностью и значительно более выраженными иммунодепрессивными свойствами:

- подавляют миграцию стволовых клеток, миграцию В-лимфоцитов и взаимодействие Т и В-лимфоцитов,

- уменьшают количество тучных клеток ( место образования гиалуроновой кислоты)

- тормозят развитие лимфоидной и соединительной ткани, в том числе ретикулоэндотелия.

Препараты золота и делагил резко снижают фагоцитарную активность моноцитов и тем самым уменьшают уровень протеолитических ферментов в плазме крови, что, в свою очередь, задерживает образование РФ и накопление аутоантигенов.

Учитывая значительную роль лимфоцитов в развитии и поддержании активности РА было предложено применение методики дренирование грудного лимфатического протока для удаления индуцированных лимфоцитов.

Данная методика достаточно эффективна, но в силу сложности, трудоемкости и большого количества осложнений не нашла широкого применения.

Но в результате было выявлено, что при возвращении, ранее удаленных лимфоцитов в кровяное русло сразу же начиналось обострение РА.

Отмечено, что в ранних стадиях РА наблюдается умеренное изменение плазменных факторов, но выраженное изменение субпопуляции лимфоцитов.(Гаврилов О.К. 1984г.) В силу чего в ранних стадиях показано применение лимфоцитофереза с КСМЛ, а в более поздних - ПА, ПЛА, КСМЛ.

Методы ЭКД позволяют: снизить уровень IgG, уровень РФ, уровень комплемента, ЦИК, "деблокируют" РЭС, снижают уровень интерферона, активность кининовой системы, уменьшают токсические свойства лимфоцитов, уменьшают резистентность организма к фармакотерапии.

На основе анализа механизма действия НПВП и ЭКД применительно к патогенезу можно предложить следующую схему программного лечения РА:

Базисная терапия делагилом ( постоянно в течение года и далее)

1. Впервые выявленный РА, с умеренной активностью:

- НПВП с последующей поддерживающей дозой до полугода

- ПЛА с КСМЛ по Шмелеву в программе(повтор ч/з полгода)

- ИН терапия НПВП

2. РА со стажем, но без ГКС:

- НПВП с последующей поддерживающей дозой до года

- ПА, ПЛА с КСМЛ в программе

- ИН терапия НПВП до стойкого эффекта с повторными инъекциями 1 раз в неделю

3. РА со стажем и эпизодами или постоянным применением ГКС:

- НПВП, ГКС

- ПА, ПЛА с КСМЛ, пульстерапия с ГКС или цитостатиками, в

программе

- ИН терапия ГКС

Возможно включение в программное лечение курсов терапии интерферон или лафероном.

Сравнительная таблица

механизма лечебного действия НПВП, ГКС и ЭКД применительно к патогенезу РА.

Схема патогенеза РА по Fundenberg H. 1980г.

Мех-м действия НПВП и ГКС, препаратов золота и делагила

Механизм действия ЭКД (ПА, ПЛА, КСМЛ)

- предрасположенность к персистенции вируса Эпштейна-Барра

   

- размножение его в В-клетках

тормозит синтез нуклеиновых кислот

 

- взаимодействие ДНК вируса с каллогеном

   

- изменение структуры коллагена (денатурация)

- ослабляет денатурацию

 

 

- выработка IgG к каллогену, лимфоцитам лейкоцитам, ядерной субстанции

 

- снижает уровень IgG

- конформационные изменения IgG при взаимодействии с измененным коллагеном

-ослабляет конформацию коллагена

 

 

- выработка РФ к измененному IgG

-тормозит реакцию а/ген - а/тело

 

- снижает уровень РФ

- активация системы комплемента РФ IgG

- выраженное антикомлементарное действие

 

- снижает уровень комплемента

 

- образование гигантских комплексов

IgG-IgG РФ-IgM РФ-комплемент

 

 

- снижает уровень ИК

 

- блокада РЭС

 

- деблокирует РЭС

 

- выделение компонентов комплемента

 

 

- снижает уровень интерферона

 

- стимуляция выделения гистамина тучными клетками

- уменьшают кол-во тучных

клеток, подавляют активность гиалуронидазы

 

- снижает активацию кининовой системы

 

- выделение лизосомных ферментов

- тормозит высвобождение протеаз

 

 

- активация фагоцитоза

 

- снижает фагоцитоз

 

 

- активация кининовой системы, агрегации тромбоцитов

 

-ингибирует синтез простогландинов

 

- уменьшают активацию кининовой системы

 

- активация лимфоидных клеток с выделением цитотоксических лимфокининов ( индуцированных лимфоцитов )

 

- подавляет миграцию В-кл. и взаимодествие Т и В-кл.

 

- уменьшает цитотоксические свойства лимфоцитов

 

- суставные изменения

 

- уменьшает проницаемость   капиляров

- стабилизирует клеточную мембрану

- уменьшает резистентность к фармакотерапии

 

Примечание: В ранних стадиях РА отмечено (Гаврилов О.К. 1984г.) умеренное изменение плазменных факторов, но выраженное изменение субпопуляции лимфоцитов.